Le métoprolol serait-il plus cardioprotecteur que les autres β-bloquants ?

Chez les patients subissant un infarctus aiguë du myocarde, l’utilisation précoce par voie intraveineuse (i.v.) de bêta-bloquants (β-bloquants) réduit l’incidence des arythmies ventriculaires malignes aiguës. L’administration précoce de β-bloquants par voie i.v. est recommandée pour les patients présentant un infarctus du myocarde en cours (1). Les études cliniques s’intéressant à l’effet des β-bloquants sur la taille de l’infarctus semblent se contredire, certaines utilisant le métoprolol : METOCARD-CNIC (2), EARLY-BAMI (3), ou d’autres β-bloquants l’esmolol : BEAT-AMI (4) ou le landiolol (5). Toutefois, on ignore si tous les β-bloquants exercent un effet cardioprotecteur similaire. Dans ce contexte, l’équipe d’Ibánez s’est plus particulièrement intéressée au métoprolol.

La reperfusion d’un infarctus du myocarde, bien qu’essentielle à la survie du patient, augmente encore l’inflammation et la taille de l’infarctus. Cette inflammation est menée par les neutrophiles, qui ont la capacité de s’infiltrer et d’endommager le myocarde. L’équipe d’Ibánez a montré un effet inhibiteur du métoprolol sur la fonction des neutrophiles et leurs capacités à participer à l’obstruction microvasculaire (6).

Un article publié récemment dans European Heart Journal par le groupe d’Ibánez a comparé expérimentalement trois β-bloquants cliniquement approuvés s’utilisant en voie i.v. dans un modèle d’ischémie-reperfusion (I/R) (7). Dans cette étude, des souris subissant une ischémie de 45 min suivie d’une reperfusion de 24 h ont reçu un « véhicule », du métoprolol, de l'aténolol ou du propranolol après 35 minutes d’occlusion coronarienne. Parmi les β-bloquants testés, seul le métoprolol a amélioré les lésions I/R. Dans trois modèles d'inflammation exacerbée (lésion d’I/R du myocarde, péritonite induite par le thioglycolate, lésions pulmonaires aiguës induites par les lipopolysaccharides), l'infiltration des neutrophiles n'a été significativement atténuée qu'en présence de métoprolol. Les études de migration in vitro et in vivo par microscopie intravitale ont confirmé la capacité particulière du métoprolol à perturber la dynamique des neutrophiles. Le métoprolol exerce ainsi une action perturbatrice sur la dynamique des neutrophiles lors d'une inflammation exacerbée, ce qui entraîne un effet limitant l'infarctus non observé avec l'aténolol ou le propranolol.
L'analyse in silico a indiqué des changements de conformation des récepteurs adrénergiques β1 intracellulaires et de leurs sous unité Gsα différents lorsqu'ils sont liés au métoprolol par rapport aux deux autres β-bloquants. Ces changements de conformation lors de la liaison métoprolol-récepteur β1, exposerait d’avantage des sites de phosphorylation pouvant être ciblés par des kinases de récepteur à protéine G (GRK). Les auteurs émettent donc l’hypothèse que l'effet différentiel des β-bloquants peut être lié à des changements conformationnels distincts du récepteur adrénergique β1 lors de la liaison au métoprolol.

La force de la série d'articles de l’équipe d'Ibánez est qu'elle (i) reconsidère le traitement par β-bloquants comme étant crucial dans la thérapie de reperfusion et la protection contre les dommages pendant l'ischémie en cours et ne se concentre pas uniquement sur l'atténuation des lésions de reperfusion et (ii) elle étudie les propriétés spécifiques de certains bêta-bloquants de manière individuelle.

Ainsi cet article apporte des arguments pour la limitation de la taille d’infarctus grâce à l’administration précoce et en i.v. du métoprolol lors d’un infarctus du myocarde en cours. En mettant en avant les propriétés spécifiques de liaison à son récepteur β1 adrénergique du métoprolol, et sa capacité à atténuer les dommages menés par les neutrophiles, les auteurs suggèrent ainsi un effet supérieur aux autres β-bloquants.

1. Ibanez, B. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 39, 119–177 (2018).
2. Ibanez, B. et al. Effect of Early Metoprolol on Infarct Size in ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction Patients Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction (METOCARD-CNIC) Trial. Circulation 128, 1495–1503 (2013).
3. Roolvink, V. et al. Early Intravenous Beta-Blockers in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Before Primary Percutaneous Coronary Intervention. Journal of the American College of Cardiology 67, 2705–2715 (2016).
4. Er, F. et al. Randomized Control of Sympathetic Drive With Continuous Intravenous Esmolol in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: The BEtA-Blocker Therapy in Acute Myocardial Infarction (BEAT-AMI) Trial. JACC Cardiovasc Interv 9, 231–240 (2016).
5. Hanada, K. et al. Randomized Study on the Efficacy and Safety of Landiolol, an Ultra-Short-Acting β1-Adrenergic Blocker, in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Circulation Journal advpub, 1112071501–1112071501 (2011).
6. García-Prieto, J. et al. Neutrophil stunning by metoprolol reduces infarct size. Nat Commun 8, 14780 (2017).
7. Clemente-Moragón, A. et al. Metoprolol exerts a non-class effect against ischaemia–reperfusion injury by abrogating exacerbated inflammation. European Heart Journal 41, 4425–4440 (2020).