Des phénotypes d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée qui ne répondent pas de la même façon aux traitements

Guillaume Bailly

Li R, Liu Y, Zhao Z, et al. Machine learning-based phenotyping and assessment of treatment responses in heart failure with preserved ejection fraction. EClinicalMedicine. 2025;88:103462.

L’objectif était d’identifier, par apprentissage automatique non supervisé, des phénotypes d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée, puis d’étudier leurs différences pronostiques et leurs associations avec la réponse aux traitements.

Les auteurs ont analysé les dossiers médicaux informatisés de 2 147 patients hospitalisés pour une insuffisance cardiaque à FEVG préservée (FEVG ≥ 50 %) entre 2014 et 2023 dans un centre hospitalier de Pékin. Un algorithme d’apprentissage profond non supervisé (DeepCluster) a été appliqué à 107 variables cliniques, biologiques et échocardiographiques.

La robustesse du phénotypage a été évaluée en interne (96 % de concordance), puis dans deux populations indépendantes : 1 696 patients issus de l’essai TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist), qui évaluait la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée, et 128 patients suivis à l’Université du Michigan. Cette validation externe visait principalement à vérifier que l’algorithme permettait de retrouver des profils cliniques et pronostiques comparables dans d’autres populations.

Dans la cohorte initiale, les deux critères de jugement étudiés étaient la mortalité toutes causes et les réhospitalisations pour insuffisance cardiaque, à partir de la sortie de l’hospitalisation initiale. Après un suivi médian de 1,28 an, 330 décès (15,4 %) et 353 réhospitalisations pour insuffisance cardiaque (16,4 %) ont été observés. Dans TOPCAT, les auteurs ont également étudié le critère composite de l’essai associant décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque récupéré et hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Trois phénotypes ont été identifiés, avec des caractéristiques, des pronostics et des associations thérapeutiques différents.

• Phénotype 1 (n = 815) : profil cardiométabolique. Il réunissait des patients présentant davantage de diabète, de maladie rénale chronique et d’hypertrophie ventriculaire gauche, avec une altération des fonctions systolique et diastolique. C’était le groupe au pronostic le plus défavorable, avec un risque de décès plus de trois fois supérieur à celui du groupe 3 (hazard ratio [HR] ajusté 3,34). Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) étaient associés à une réduction des réhospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 0,45 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,20–0,99). L’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et d’un inhibiteur de la néprilysine (ARNI) était associée à une mortalité toutes causes plus faible (HR 0,34 ; IC 95 % : 0,14–0,79).

• Phénotype 2 (n = 608) : profil atrial. Il regroupait des patients plus âgés, majoritairement des femmes, caractérisés par une forte prévalence de fibrillation atriale, un remodelage atrial et ventriculaire droit et une dysfonction diastolique marquée. Ce groupe présentait le risque le plus élevé de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR ajusté 1,85 versus groupe 3). Les inhibiteurs calciques étaient associés à une mortalité plus faible (HR 0,62 ; IC 95 % : 0,38–0,99) et à moins de réhospitalisations (HR 0,58 ; IC 95 % : 0,38–0,88).

• Phénotype 3 (n = 724) : profil plus jeune, moins remanié sur le plan cardiaque. Il comprenait principalement des hommes plus jeunes, présentant davantage de dyslipidémie et d’anomalies hépatiques, mais une structure et une fonction cardiaques relativement préservées. Son pronostic était globalement le plus favorable. Les inhibiteurs calciques étaient également associés à une réduction de la mortalité (HR 0,17 ; IC 95 % : 0,04–0,70), avec une estimation particulièrement imprécise.

Dans la cohorte TOPCAT, les trois profils présentaient des caractéristiques similaires. Les associations favorables des inhibiteurs calciques, notamment dans le phénotype 2, allaient dans le même sens que celles observées dans la cohorte initiale. Pour la spironolactone, un bénéfice numériquement plus marqué apparaissait dans le phénotype 3, mais sans interaction thérapeutique statistiquement significative entre les phénotypes.

L’intérêt de cette étude dépasse l’identification de sous-groupes d’insuffisance cardiaque à FEVG préservée. Elle montre comment des données issues des dossiers médicaux peuvent être utilisées pour construire des phénotypes reproductibles, associés non seulement au pronostic, mais aussi à de possibles différences de réponse thérapeutique.

Ces résultats nécessitent toutefois une interprétation prudente. Les associations entre traitements et événements cliniques restent observationnelles, avec un risque de confusion résiduelle et de biais d’indication. Plusieurs intervalles de confiance sont larges, l’interaction pour les ARNI est à la limite de la significativité statistique (p = 0,048), et certains résultats ne restent pas significatifs après correction des comparaisons multiples.

Surtout, la validation externe confirme principalement la reproductibilité des phénotypes et de leur valeur pronostique, sans démontrer l’efficacité différentielle des traitements. L’étude constitue ainsi une étape intéressante vers une médecine guidée par les phénotypes, mais seule une évaluation prospective permettra de déterminer si cette classification peut réellement orienter les décisions thérapeutiques.